Enzimas antioxidantes reparam danos no DNA

Em crise, o núcleo chama as enzimas antioxidantes para o resgate.

Manter a integridade do genoma por meio do reparo de danos ao DNA é um processo biológico essencial necessário para suprimir doenças, incluindo retardo de crescimento, malignidade, neurodegeneração e anomalias congênitas. Nos últimos anos, houve um progresso notável em desvendar os mecanismos da resposta ao dano do DNA, ampliando nosso conhecimento das diversas vias de resposta ao dano do DNA.

Uma compreensão sistemática dos requisitos metabólicos cruciais para o reparo de danos ao DNA ainda não foi alcançada. Para superar essa dificuldade, uma equipe de pesquisa liderada por Sara Sdelci no Centro de Regulação Genômica (CRG) em Barcelona e Joanna Loizou no Centro de Pesquisa CeMM para Medicina Molecular da Academia Austríaca de Ciências em Viena e a Universidade Médica de Viena realizaram inúmeras experimentos para determinar quais enzimas e processos metabólicos são cruciais para a resposta de danos ao DNA de uma célula.

Os pesquisadores usaram experimentalmente a droga quimioterápica padrão etoposida para causar danos ao DNA em linhas de células humanas. O etoposido rompe os filamentos de DNA e inibe uma enzima que auxilia na reparação de danos. Inesperadamente, causar danos ao DNA fez com que espécies reativas de oxigênio fossem produzidas e se acumulassem dentro do núcleo. Os cientistas descobriram que as enzimas respiratórias celulares, uma fonte significativa de espécies reativas de oxigênio, moviam-se das mitocôndrias para o núcleo em reação a danos no DNA.

A Dra. Sara Sdelci, autora correspondente do estudo e líder do grupo no Centro de Regulação Genômica, disse: "As descobertas representam uma mudança de paradigma na biologia celular porque sugerem que o núcleo é metabolicamente ativo. Onde há fumaça, há fogo e onde há espécies reativas de oxigênio, há enzimas metabólicas em ação. Historicamente, consideramos o núcleo uma organela metabolicamente inerte que importa todas as suas necessidades do citoplasma. Ainda assim, nosso estudo demonstra que outro tipo de metabolismo existe nas células e é encontrado no núcleo".

Todos os genes metabólicos críticos para a sobrevivência celular nesta situação foram encontrados pelos pesquisadores usando CRISPR-Cas9. Esses estudos mostraram que as células direcionam a enzima antioxidante PRDX1, normalmente encontrada nas mitocôndrias, para se mover para o núcleo e eliminar qualquer espécie reativa de oxigênio para impedir danos adicionais. Além disso, descobriu-se que o PRDX1 cura o dano controlando a disponibilidade celular de aspartato, uma matéria-prima essencial para a produção de nucleotídeos, os blocos de construção do DNA.

Dr. Sdelci disse: "PRDX1 é como um limpador de piscina robótico. Sabe-se que as células o usam para manter seu interior 'limpo' e evitar o acúmulo de espécies reativas de oxigênio, mas nunca antes no nível nuclear. Isso é uma evidência de que, em uma crise, o núcleo responde apropriando-se da maquinaria mitocondrial e estabelecendo uma política emergencial de rápida industrialização”.

Os resultados podem direcionar futuras pesquisas sobre o câncer. Alguns medicamentos anticancerígenos, como o usado neste estudo, o etoposido, destroem as células tumorais quebrando seu DNA e impedindo o processo de reparo. A célula cancerosa inicia um processo autodestrutivo se danos suficientes se acumulam.

Os resultados podem direcionar futuras pesquisas sobre o câncer. Alguns medicamentos anticancerígenos, como o usado neste estudo, o etoposido, destroem as células tumorais quebrando seu DNA e impedindo o processo de reparo. A célula cancerosa inicia um processo autodestrutivo se danos suficientes se acumulam.

Os autores do estudo pedem mais pesquisas sobre novas abordagens, como a terapia dupla, que combina etoposido com medicamentos que também aumentam a produção de ROS para combater a resistência aos medicamentos e acelerar a morte das células cancerígenas. Eles também postulam que a combinação do etoposido com inibidores da síntese de nucleotídeos pode aumentar os efeitos da droga, bloqueando o reparo de danos ao DNA e garantindo que as células cancerígenas se autodestruam adequadamente.

A Dra. Joanna Loizou, autora correspondente e líder do grupo no Centro de Medicina Molecular e na Universidade Médica de Viena, destaca o valor de adotar abordagens baseadas em dados para descobrir novos processos biológicos. Ao usar tecnologias imparciais, como triagem CRISPR-Cas9 e metabolômica, aprendemos como os dois processos celulares fundamentais de reparo e metabolismo do DNA estão interligados. Nossas descobertas lançam luz sobre como o direcionamento dessas duas vias no câncer pode melhorar os resultados terapêuticos para os pacientes”.