DeepMind's AlphaFold vendo absorção de proteína

NOVA YORK – Desde a sua introdução em 2018, o programa AlphaFold da DeepMind tornou-se uma ferramenta fundamental na pesquisa biológica, permitindo aos cientistas prever estruturas de proteínas com alta precisão com base em suas sequências de aminoácidos.

Mais recentemente, os pesquisadores começaram a usar o AlphaFold e sua iteração mais recente, AlphaFold2, para o trabalho de interação proteína-proteína (PPI), explorando sua utilidade para prever e validar interações de proteínas, bem como gerar modelos de suas estruturas.

Esses esforços permanecem limitados pelos recursos de computação intensivos necessários, mas estudos indicam que as abordagens baseadas em IA podem ser úteis para estudos de PPI em larga escala e podem complementar as ferramentas existentes, como espectrometria de massa e sistemas híbridos de levedura.

"É um espaço muito interessante", disse Juri Rappsilber, professor de proteômica na Universidade de Edimburgo e professor de bioanalítica no Instituto de Tecnologia de Berlim. Em abril, ele e seus colegas publicaram um estudo na Molecular Systems Biology sobre a combinação de espectrometria de massa de reticulação e especificação de massa de cofracionamento com o software AlphaFold-Multimer - uma extensão do AlphaFold2 destinada à pesquisa de PPI - para prever e validar PPIs em Bacillus subtilis.

Rappsilber citou como um uso comum o que ele chamou de "Alpha pulldown", no qual os pesquisadores usam o software para selecionar os interatores de proteínas candidatas contra uma proteína específica de interesse, da mesma forma que fariam com um experimento de especificação de massa imunológica.

"Eles têm uma proteína na qual estão interessados ​​e um número de proteínas candidatas que acham que podem interagir com essa proteína, e apenas as lançam uma a uma contra a proteína de interesse", disse Rappsilber.

"Se o AlphaFold for positivo, é altamente provável que os dois estejam interagindo", disse ele. "Então você passa de 10, 20 ou 50 candidatos para um punhado de candidatos, e isso é mais plausível de acompanhar."

Rappsilber acrescentou que, diferentemente de outras abordagens para validar PPIs, os pesquisadores saem de tal experimento com modelos das estruturas das interações.

“E essa é uma instrução muito clara sobre o que fazer a seguir como experimento”, disse ele, observando que, com essa informação estrutural, os pesquisadores podem projetar mutantes pontuais nos locais de interação, permitindo que interrompam a interação e investiguem seu efeito biológico.

"A principal limitação é o poder computacional", disse Panagiotis Kastritis, professor júnior de crio-EM na Universidade Martin-Luther de Halle-Wittenberg e presidente da ERA para crio-EM na Fundação Nacional Helênica de Pesquisa da Grécia, sobre o uso do AlphaFold para trabalho de PPI. "A maioria desses cálculos foi feita em computadores em escala de instituto."

Kastritis observou, no entanto, que isso provavelmente se tornará um desafio menor nos próximos cinco a 10 anos, à medida que o poder da computação continuar a se tornar menos caro e mais acessível.

Ele também sugeriu que certas estratégias de computação poderiam reduzir o poder computacional necessário para usar o AlphaFold para trabalho de PPI em larga escala. Por exemplo, disse ele, o AlphaFold2 prevê estruturas de proteínas usando o que é chamado de alinhamentos de sequência múltipla, que produz tomando a sequência de aminoácidos de uma proteína e comparando-a com outros bancos de dados de sequência de proteínas para identificar sequências semelhantes que usa para construir seus modelos. Kastritis disse que, à medida que mais e mais desses MSAs são identificados, eles podem ser armazenados de forma a permitir que o software os acesse diretamente, em vez de ter que pesquisar novamente os bancos de dados de sequência para identificá-los.

"Se predeterminarmos e pré-calcularmos [MSAs], é claro que seria mais rápido e fácil", disse ele.

Em abril, pesquisadores da Microsoft e da Free University of Berlin publicaram uma pré-impressão do bioRxiv que usava várias abordagens computacionais, incluindo algumas semelhantes às sugeridas por Kastritis, para acelerar a previsão de PPIs do AlphaFold2. De acordo com os autores, quando eles aplicaram sua abordagem para prever as interações pareadas de 1.000 proteínas, reduziram o tempo necessário para as previsões em 40 vezes, reduzindo o espaço em disco necessário em 4.460 vezes.