121 novos casos de deficiência de AADC encontrados em todo o mundo durante o estudo

Pesquisadores identificam 26 novas mutações no gene DDC ligadas a doenças raras

por Lindsey Shapiro, PhD | 7 de junho de 2023

Uma equipe internacional de pesquisadores relatou 121 novos casos de deficiência de L-aminoácido aromático descarboxilase (AADC) e identificou 26 novas mutações associadas a doenças no gene DDC.

Entre os quase 350 casos relatados de deficiência de AADC em todo o mundo - incluindo os 121 novos - a grande maioria das mutações de DDC foram estimadas como prováveis, se não definitivas, contribuintes para a doença rara.

"Esperamos que este estudo contribua para a compreensão atual do histórico genético da deficiência de AADC", escreveram os pesquisadores.

O estudo, "Prevalência de genótipos de DDC em pacientes com deficiência de L-aminoácido aromático descarboxilase (AADC) e previsão in silico de alterações estruturais de proteínas", foi publicado na Molecular Genetics and Metabolism.

A deficiência de AADC é uma condição hereditária extremamente rara, geralmente causada por mutações em ambas as cópias do gene DDC. Essas mutações levam a níveis baixos da enzima AADC ou à produção de uma enzima defeituosa nos pacientes.

Dado o papel fundamental da enzima na produção de importantes moléculas de sinalização cerebral, o distúrbio causa uma ampla gama de sintomas neurológicos graves que começam cedo na vida. Pode ser diagnosticado por meio de exames de sangue ou genéticos, ou por meio de exames do líquido espinhal de uma pessoa.

"Pensa-se que a condição seja mais prevalente em certas populações asiáticas, particularmente Taiwan, China e Japão, devido à variante fundadora c.714 + 4A > T", escreveram os pesquisadores.

Um total de 581 mutações diferentes foram identificadas em todo o gene DDC em humanos. A maior porcentagem dessas mutações (48%) são variantes sem sentido, o que significa que levam a uma alteração em um único aminoácido, os blocos de construção da proteína, em uma posição específica da proteína resultante.

Algumas das mutações relatadas podem ter um efeito prejudicial na enzima AADC e, portanto, ser classificadas como patogênicas ou causadoras de doenças. Outros, entretanto, podem ser benignos e não causar deficiência de AADC.

Agora, uma equipe internacional de pesquisadores decidiu estimar o número total de pacientes com deficiência de AADC em todo o mundo e aprender mais sobre mutações associadas a doenças. Seu alvo eram todos os casos confirmados de deficiência de AADC entre pacientes com informação genética disponível.

Esses casos foram identificados por meio de uma pesquisa de relatórios publicados na literatura - para os anos de janeiro de 1990 a janeiro de 2023 - ou fornecidos pelos pesquisadores envolvidos no estudo (casos não publicados).

Por fim, 348 pacientes foram incluídos na análise, "121 (35%) dos quais não foram relatados anteriormente na literatura", escreveram os pesquisadores.

Um total de 143 mutações DDC e 151 genótipos diferentes, ou combinações das duas cópias do gene DDC, foram identificados nesses pacientes.

Quase metade dos pacientes (48%) tinha um genótipo homozigoto, o que significa que eles carregavam a mesma mutação em ambas as cópias do gene DDC, enquanto os 52% restantes tinham um genótipo heterozigoto composto. Esses indivíduos carregavam uma mutação diferente em cada cópia do gene.

Um total de 15 genótipos (10%) foi encontrado em cerca de metade de todos os pacientes. Isso se deveu principalmente ao fato de que a mutação c.714+4A>T, que é prevalente em Taiwan e na China, foi a mutação mais comumente observada (32,4%), e sua presença em ambas as cópias DDC compreendeu o genótipo mais comum ( 21,3%).

Além disso, foram identificadas 26 novas mutações DDC, 19 das quais eram variantes missense. Eles foram examinados para saber se eram provavelmente patogênicos.

Essa análise validada considera vários fatores, incluindo o tipo de mutação, seus efeitos estruturais e funcionais previstos na proteína e se ela também é encontrada em pessoas saudáveis. Os pesquisadores também avaliam a conservação evolutiva, ou quão semelhante é aquele ponto específico do DNA em várias espécies animais.